Charles VIII entreprend une première expédition en Italie qui l’amène jusqu'à Naples, mais les exactions des Français entraînent une coalition italienne qui les chasse en 1495. Ils rapportent toutefois avec eux des œuvres d'art qui font découvrir à la France l'Antiquité et la Renaissance.
Au cours du XVI^ème siècle, le roi institue l'inaliénabilité du domaine royal et ne peut plus donner des fiefs en apanage à ses fils cadets.
François I^er commence son règne par la victoire de Marignan. Il s'oppose à Charles Quint en présentant sa candidature au Saint Empire romain germanique. La guerre est donc déclarée contre le roi d'Espagne et empereur d'Autriche, mais en 1525 le roi de France est fait prisonnier à Pavie. En 1559, le traité du Cateau-Cambrésis scelle enfin la paix entre les deux belligérants.
En 1539, François I^er publie l'ordonnance de Villers-Cotterêts, qui laïcise la justice, impose le français - la langue d’oïl – dans les actes notariaux et judiciaires et oblige la tenue dans les paroisses d’un état des baptêmes et décès.
A la mort d’Henri II en 1559, et malgré une politique de tolérance de la part de la régente du jeune Charles IX, Catherine de Médicis, le pays est au bord de la guerre civile et le massacre de protestants par le duc de Guise en1562 déclenche les guerres de Religion, qui culminent avec le massacre de la nuit de la Saint-Barthélemy en 1572.
En 1577, Henri III, sans enfant, signe la paix avec son cousin, chef protestant et successeur, Henri de Navarre, afin de réconcilier le royaume. Mais lorsque le roi est assassiné à Saint-Cloud en1589 par un moine fanatique, Jacques Clément, les catholiques les plus fanatiques, créateurs de la Ligue, proclament Charles de Bourbon, archevêque de Rouen et oncle d’Henri de Navarre, roi de France sous le nom de Charles X. Mais celui-ci meurt bientôt, et Henri de Navarre abjure la foi protestante et se fait sacrer à Chartres, sous le nom d'Henri IV. Il ouvre la nouvelle dynastie des Bourbons.